Un lien pathologique entre l’épilepsie et la neurodégénérescence, en particulier dans le contexte de la maladie d’Alzheimer (MA), a été cliniquement rapporté et a suscité un certain débat. Les convulsions sont plus susceptibles d’induire un dysfonctionnement cognitif chez les patients âgés que chez les sujets plus jeunes. Les personnes atteintes d’épilepsie du lobe temporal (TLE) présentent une augmentation de certains marqueurs associés à la MA, tels que les peptides amyloïdes-β (Aβ) et l’hyperphosphorylation de la protéine tau, ainsi que des comorbidités telles que des troubles cognitifs. Ce lien entre l’épilepsie, les marqueurs de neurodégénérescence et le vieillissement conforte la notion de prodrome épileptique. Cependant, des études précliniques sont nécessaires pour comprendre l’impact des crises d’épilepsie sur le vieillissement cérébral et pour déterminer l’effet de l’âge de survenue des premières crises d’épilepsie sur le vieillissement et les pathologies associées, notamment la MA.

Dans le cadre du projet « EpiNeurAge », nous définirons (WP1) et ciblerons (WP2) le lien pathologique entre les crises d’épilepsie expérimentales, l’âge et la neurodégénérescence associée à la MA. En nous appuyant sur nos données récentes et publiées montrant un rôle fonctionnel de l’épilepsie dans l’INDUCTION des marqueurs de la MA chez les jeunes souris adultes, nous tenterons dans le WP1 de comprendre comment les trajectoires moléculaires et physiopathologiques sont différemment impactées en fonction de l’âge d’apparition des premières crises. Par la suite, nous utiliserons deux modèles transgéniques pertinents pour la MA afin d’examiner comment l’état de mal épileptique (SE) et l’épileptogenèse ACCÉLÉRENT la neurodégénérescence. Enfin, dans le WP2, nous nous efforcerons d’évaluer l’implication des récepteurs glucocorticoïdes (GR) comme point d’entrée dans les voies convergentes de la neurodégénérescence et de la neuroinflammation, en testant la possibilité d’une nouvelle MODULATION PHARMACOLOGIQUE pertinente pour ralentir les pathologies liées à l’âge.

Mission secondaire : De plus, ils seront impliqués dans la gestion de l’élevage de souris transgéniques J20 pour faciliter la réalisation du projet « EpiNeurAge ».

WP1 : Les crises d’épilepsie favoriseront-elles les marqueurs neurodégénératifs associés à la MA, et est-ce influencé par l’âge chez les souris sauvages ? Deux modèles expérimentaux seront testés : un modèle d’épilepsie du lobe temporal (TLE) (Tâche-1) et un modèle induisant des crises généralisées (Tâche-2). Enfin, l’impact du vieillissement et de l’âge d’apparition de la première crise sera évalué dans un modèle transgénique amyloïdogène AD, le modèle J20 (Tâche-3).

WP2 : Évaluation du potentiel thérapeutique du ciblage pharmacologique des récepteurs glucocorticoïdes (GR) lors des crises d’épilepsie (TLE et crises généralisées), des processus neurodégénératifs et neuroinflammatoires au cours du vieillissement. Après avoir comparé l’impact des crises d’épilepsie (TLE et crises généralisées) et du génotype d’Alzheimer sur le dysfonctionnement des GR (Tâche 1) en fonction de l’âge, nous évaluerons le potentiel thérapeutique du ciblage des GR avec des modulateurs sélectifs de ces récepteurs (sGRm) sur les voies neurodégénératives induites. par des crises d’épilepsie (TLE et crises généralisées) chez des souris de type sauvage (Tâche-2) et des souris Alzheimer (Tâche-3).