Description

La schizophrénie (SZ) est un trouble psychotique fréquent et handicapant, associé à un coût humain et social considérable. Cette pathologie apparaît généralement à l’adolescence, une période de maturation cérébrale intense, rendant le cerveau vulnérable aux agressions environnementales telles que le stress. La psychose est un état de pensées altérées qui englobe la SZ. Alors que la pathologie se développe, certains patients présentent des symptômes atténués de psychose et peuvent être identifiés comme présentant un risque ultra-élevé (UHR). Parmi les individus présentant un UHR, 30 % se stabiliseront ou amélioreront leurs symptômes, démontrant ainsi une résilience naturelle. Pour ceux qui sont plus prompts à développer une psychose, les thérapies cognitivo-comportementales précoces (TCC) ont montré leur efficacité pour améliorer le pronostic à long terme. Les changements moléculaires et cellulaires associés à la résilience ou à la sensibilité au stress ainsi que les améliorations basées sur la thérapie restent à élucider pour mieux comprendre la physiopathologie de la SZ et élaborer de nouveaux traitements.
Les changements épigénétiques induits par la thérapie ou dus à un trait de résilience innée pourraient être identifiés dans des échantillons de sang de patients mais aussi dans des modèles animaux. Après un stress chronique pendant l’adolescence, certains rats peuvent être identifiés comme résilients ou répondeurs élevés au stress. Leur exposition à une procédure similaire à une TCC (environnement enrichi EE) pourrait avoir un fort impact positif sur le comportement et les réseaux neuronaux. L’étude de collections longitudinales d’échantillons de sang pour l’examen du méthylome, des changements moléculaires, de la corticostérone (marqueur de stress) et des cerveaux pour l’expression génique de ces animaux permettra d’identifier les voies impliquées dans le stress, la résilience innée et réactionnelle au stress.
Notre laboratoire est directement impliqué dans des études cliniques, notamment un programme d’intervention récemment terminé dans lequel des UHR ont été exposés ou non à une TCC de gestion du stress. Notre étude animale en bénéficiera grandement. En effet, lla comparaison des données générées à partir d’échantillons de sang humain et animal ainsi que des régions cérébrales d’intérêt chez les rats permettra de raffiner les gènes cibles nouvellement identifiés.
L’objectif global du doctorat est d’identifier la cible moléculaire la plus prometteuse pour la résilience au stress et d’inverser son expression pour atténuer les déficits semblables à la SZ. (1) Dans un premier temps, le candidat confirmera les changements d’expression dans des régions cérébrales spécifiques telles que le cortex préfrontal, pour les meilleurs gènes identifiés longitudinalement dans les échantillons de sang humain et de rat. (2) Ensuite, nous étudierons l’activation et les implications de la voie sélectionnée, ainsi que des voies qui se sont avérées impliquées dans le stress et la SZ, dans notre modèle de rat. Des tests comportementaux supplémentaires, y compris des fonctions exécutives, seront ajoutés pour mieux déterminer les déficits induits par le stress. (3) Enfin, un nouvel ensemble d’expériences comportementales sera réalisé dans lequel les animaux recevront un agent pharmaceutique agissant à l’encontre de la cible défectueuse identifiée, immédiatement après l’exposition au stress chronique à l’adolescence. L’objectif est d’obtenir une amélioration des défauts comportementaux à l’âge adulte, y compris une restauration des fonctions exécutives, qui sont les plus handicapantes pour les patients. L’inversion des changements biologiques dans le cortex préfrontal (identifiée dans 2) sera également examinée.

Compétences requises

Profil : – Master 2 en Neurosciences – Formation à l’expérimentation animale de niveau 2 minimum (Niveau Applicateur) -Rigueur et respect des procédures -Méthodique, organisée, autonome, prise d’initiatives – Sens relationnel en interagissant avec chercheurs et doctorants de l’équipe et l’équipe de la plateforme d’expérimentation animale. Compétences : -Savoir manipuler un animal – Connaissances des tests comportementaux chez le rongeur pour évaluer les comportements moteurs, sociaux, l’anxiété et le filtrage de l’information sensorimotrice -Savoir utiliser les outils informatiques d’analyse du comportement et les outils statistiques nécessaires à l’exploitation des résultats -Savoir utiliser un cryostat -Maîtriser les techniques d’immunohistochimie et de dosage par technique ELISA -Notions de microscopie

Bibliographie

-Millan MJ, Andrieux A, Bartzokis G, Cadenhead K, Dazzan P, Fusar-Poli P, et al. Altering the course of schizophrenia: progress and perspectives. Nat Rev Drug Discov. juill 2016;15(7):485‑515.
-Ebner K, Singewald N. Individual differences in stress susceptibility and stress inhibitory mechanisms. Curr Opin Behav Sci. 1 avr 2017;14:54‑64.
-Kebir, O., Chaumette, B. & Krebs, M.-O. Epigenetic variability in conversion to psychosis: novel findings from an innovative longitudinal methylomic analysis. Transl. Psychiatry 8, 1–10 (2018).
-Chaumette B, Kebir O, Pouch J, Ducos B, Selimi F, ICAAR study group, et al. Longitudinal Analyses of Blood Transcriptome During Conversion to Psychosis. Schizophr Bull. 1 janv 2019;45(1):247‑55.
-Khan AQ, Thielen L, Le Pen G, Krebs MO, Kebir O, Groh A, Deest M, Bleich S, Frieling H, Jahn K. Methylation Pattern and MRNA Expression of Synapse-Relevant Genes in the MAM Model of Schizophrenia in the Time-Course of Adolescence (2022). Schizophrenia (Heidelb). 8(1):110.

Mots clés

Modèle animal, Psychose, Adolescence, Stress, Maturation cérébrale, Résilience